Politerapia en epilepsia: estrategias farmacológicas para la práctica clínica

La epilepsia, un trastorno neurológico crónico caracterizado por descargas neuronales anómalas y recurrentes, representa un desafío significativo en la práctica clínica. A pesar de la disponibilidad de más de 30 fármacos antiepilépticos (FAE), aproximadamente el 30% de los pacientes desarrollan epilepsia farmacorresistente, lo que subraya la necesidad de enfoques terapéuticos más complejos, como la terapia combinada (Li et al., 2025). Un reciente artículo de revisión profundiza en la patogénesis de la epilepsia, la clasificación de los FAE y las estrategias de politerapia, ofreciendo una hoja de ruta para optimizar los resultados del tratamiento y mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes.

Metodología:

Este artículo es una revisión exhaustiva de la literatura científica existente, que sintetiza el conocimiento actual sobre la patogénesis de la epilepsia, los mecanismos de acción de los FAE y las estrategias clínicas de terapia combinada (Li et al., 2025). No se trata de un estudio de investigación original con una población o intervención específica, sino de un análisis crítico y una categorización de la información disponible. La revisión clasifica los FAE según sus mecanismos de acción y traza su evolución histórica, desde los fármacos de primera generación hasta las terapias más modernas y dirigidas. Además, evalúa la evidencia clínica, las ventajas y las consideraciones clave (como las interacciones farmacológicas y los efectos adversos) de la terapia combinada en diferentes tipos de epilepsia (generalizada, focal y refractaria), y explora las perspectivas futuras en el campo (Li et al., 2025).

Resultados clave:

La revisión destaca varios puntos fundamentales en el manejo farmacológico de la epilepsia:

• Patogénesis compleja: La epilepsia se origina por una interacción compleja de descargas neuronales anómalas, desequilibrios de neurotransmisores (disregulación de glutamato/GABA), disfunción de canales iónicos y factores multifactoriales como la genética, la inflamación y el estrés oxidativo (Li et al., 2025).
• Clasificación de FAE por Mecanismo de Acción: Los FAE se agrupan según su diana terapéutica:
• Modulación de canales iónicos dependientes de voltaje: Incluye fármacos como fenitoína, carbamazepina y lacosamida (Li et al., 2025).
• Potenciación de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA: Ejemplos son fenobarbital, benzodiazepinas y tiagabina (Li et al., 2025).
• Reducción de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato: Perampanel y ketamina son ejemplos (Li et al., 2025).
• Modulación de la liberación presináptica de neurotransmisores: Levetiracetam actúa por este mecanismo (Li et al., 2025).
• Agentes novedosos que actúan sobre vías metabólicas y de señalización: Acetazolamida y everolimus (Li et al., 2025).
• Terapias multiobjetivo y de precisión: Cannabidiol y metformina (Li et al., 2025).

Principios de la terapia combinada:

• Es fundamental para la epilepsia farmacorresistente, buscando mejorar la eficacia, reducir la resistencia y disminuir la frecuencia de las crisis (Li et al., 2025).
• La combinación debe basarse en fármacos con mecanismos de acción complementarios, evitando solapamientos para minimizar los efectos adversos aditivos (Park et al., 2019; Perucca & Gilliam, 2012).
• La individualización del régimen, considerando la edad del paciente, la etiología y el perfil genético, es crucial (Johannessen Landmark, 2010).
• La monitorización cuidadosa de las interacciones farmacológicas (ej., carbamazepina y valproato pueden alterar las concentraciones plasmáticas) y los efectos adversos es indispensable (Zaccara, 2014; Patsalos & Perucca, 2003).

Combinaciones específicas destacadas:

• Epilepsia generalizada: La combinación de valproato y lamotrigina es una opción de primera línea, mostrando una reducción del 75% en la frecuencia de las crisis tónico-clónicas y un 60% menos de riesgo de hepatotoxicidad en comparación con regímenes tradicionales (Sarhan et al., 2016; Li et al., 2025). La combinación de levetiracetam y topiramato es ventajosa en crisis de ausencia, reduciendo su frecuencia y minimizando efectos adversos (Aneja & Sharma, 2013; Li et al., 2025).

• Epilepsia refractaria: La combinación de lacosamida y levetiracetam es prometedora, ya que reduce eficazmente la frecuencia de las crisis, sinergiza con fármacos tradicionales y disminuye los efectos adversos (Mäkinen et al., 2017; Li et al., 2025). Lamotrigina y levetiracetam también ofrecen mecanismos complementarios, mejorando el control de las crisis y reduciendo los efectos cognitivos adversos (Perucca & Meador, 2005; Li et al., 2025).
• Riesgos y estrategias de mitigación: La politerapia conlleva riesgos como interacciones farmacológicas, menor adherencia y deterioro cognitivo/psicológico (Moreira-Silva et al., 2025; Odhiambo et al., 2025). Para mitigarlos, se recomienda la monitorización regular de las concentraciones de fármacos, ajustes de dosis y optimización dinámica (Tatum, 2010). Las combinaciones de dosis fijas (FDC) y las formulaciones de liberación prolongada pueden mejorar la adherencia y reducir los efectos adversos (Kwan & Brodie, 2006; Perucca et al., 2001).

Conclusión e implicaciones clínicas

Este estudio refuerza la idea de que la terapia combinada racional es la piedra angular en el manejo de la epilepsia, especialmente en casos farmacorresistentes, marcando un cambio de paradigma más allá de la monoterapia.

¿Qué implica esto para mi práctica clínica diaria?

1. Individualización del tratamiento: No existe un enfoque de “talla única”. Antes de iniciar o ajustar una politerapia, es imperativo evaluar a fondo el tipo de crisis, el síndrome epiléptico, las comorbilidades, la edad y el perfil farmacocinético y genético de cada paciente. La personalización es clave para el éxito.
2. Selección basada en mecanismos complementarios: Priorice combinaciones de FAE que actúen a través de mecanismos de acción distintos. Esto maximiza la eficacia antiepiléptica y minimiza la probabilidad de efectos adversos aditivos. Evite la combinación de fármacos con mecanismos de acción superpuestos, a menos que haya una justificación clara y una monitorización estrecha.
3. Monitorización rigurosa y proactiva: Implemente una monitorización regular de los niveles plasmáticos de los FAE, especialmente aquellos con un estrecho margen terapéutico o interacciones farmacológicas significativas (como carbamazepina y valproato). Esté atento a los efectos adversos, particularmente los cognitivos y conductuales, que pueden impactar la calidad de vida del paciente.
4. Optimización de la adherencia: La complejidad de la politerapia puede afectar la adherencia. Considere el uso de combinaciones de dosis fijas (FDC) o formulaciones de liberación prolongada para simplificar los regímenes de dosificación. Eduque al paciente sobre la importancia de la adherencia y los posibles efectos secundarios.
5. Abordaje de la epilepsia refractaria: En pacientes con epilepsia refractaria, la politerapia es a menudo la estrategia principal. Explore combinaciones con evidencia sólida, como lacosamida y levetiracetam, que han demostrado ser eficaces y bien toleradas en estos casos complejos.

El campo de la epileptología está en constante evolución, moviéndose hacia la medicina de precisión, el desarrollo de fármacos multiobjetivo y la optimización de las formas de dosificación. La integración de la inteligencia artificial y las herramientas de monitorización avanzadas promete refinar aún más nuestras estrategias terapéuticas. Mantengamos una mente curiosa y entusiasta, ya que estos avances nos permitirán ofrecer una atención más efectiva, segura y personalizada a nuestros pacientes con epilepsia.

Referencias:
Li, C., Wang, X., Deng, M., Luo, Q., Yang, C., Gu, Z., Lin, S., Luo, Y., Chen, L., Li, Y., & He, B. (2025). Antiepileptic Drug Combinations for Epilepsy: Mechanisms, Clinical Strategies, and Future Prospects. International Journal of Molecular Sciences, 26(9), 4035.  https://doi.org/10.3390/ijms26094035