La revolución en la clasificación de la enfermedad de Huntington: presentamos el Sistema de Estadificación Integrado (HD-ISS)

La enfermedad de Huntington (EH) es una patología neurodegenerativa devastadora, hereditaria y progresiva. Durante mucho tiempo, la investigación y el manejo clínico de la EH se han centrado en los síntomas manifiestos, dejando un vacío en la comprensión de los cambios fisiopatológicos y biomarcadores que preceden a la aparición clínica. El paradigma actual de investigación se basa en fenotipos clínicos evidentes, sin abordar la fisiopatología subyacente ni los cambios de biomarcadores que pueden preceder en décadas al declive funcional. Esta limitación ha dificultado el diseño de ensayos clínicos tempranos y la estandarización de la investigación.

Ante esta necesidad crítica, un consorcio de expertos ha desarrollado un nuevo marco de investigación: el Sistema de Estadificación Integrado de la Enfermedad de Huntington (HD-ISS, por sus siglas en inglés). Este sistema busca estandarizar la investigación clínica y permitir estudios de intervención en fases más tempranas de la enfermedad.

Metodología: un enfoque consensuado y basado en evidencia

El HD-ISS fue desarrollado a través de un riguroso método de consenso formal, que incluyó a representantes de la academia, la industria y organizaciones sin fines de lucro. Este proceso se basó en una versión modificada del método de consenso de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., que implicó cuatro pasos: acuerdo sobre las preguntas a investigar, recopilación de evidencia, debate y votación del panel de expertos, y respaldo de las conclusiones por parte de un amplio rango de partes interesadas.

Para la recopilación de evidencias, se utilizaron cuatro grandes conjuntos de datos disponibles públicamente: Enroll-HD, IMAGE-HD, PREDICT-HD y TRACK-HD. Estos datos, combinados a nivel individual, permitieron un análisis exhaustivo de la progresión de la enfermedad. Se realizaron análisis estadísticos avanzados, incluyendo el cálculo de la penetrancia, modelos de regresión logística para la probabilidad de diagnóstico clínico (DCL4), y modelos lineales mixtos para establecer puntos de corte dependientes de la edad para los biomarcadores. La validación interna del sistema de estadificación confirmó su coherencia y progresión ordenada.

Resultados clave: una nueva definición biológica y estadificación por etapas

El HD-ISS propone una definición biológica clara de la Enfermedad de Huntington y un sistema de estadificación basado en la evidencia que abarca toda la progresión de la enfermedad, desde el nacimiento hasta la muerte.

Definición Biológica de la EH:La EH se define por la presencia de una expansión de repeticiones CAG en el exón 1 del gen HTT de:

• 40 o más repeticiones CAG: En estos casos, la penetrancia es superior al 98% a los 82 años, considerándose causal.
• 36 a 39 repeticiones CAG: En este rango, la penetrancia es reducida (inferior al 90% a los 82 años para 39 CAG, y aproximadamente 60% para 38 CAG), por lo que se requiere la presencia de un biomarcador o síndrome clínico específico de la enfermedad para confirmar el diagnóstico.

Sistema de Estadificación Integrado (HD-ISS): El HD-ISS clasifica a los individuos en cuatro etapas secuenciales, marcadas por indicadores medibles de patofisiología, síntomas clínicos y cambios funcionales.

• Etapa 0: Individuos con 40 o más repeticiones CAG, pero sin biomarcadores patológicos detectables, signos, síntomas o cambios funcionales atribuibles a la EH. Representa el período previo a la neurodegeneración o presentación clínica.
• Etapa 1: Comienza cuando la neurodegeneración puede detectarse mediante cambios medibles en biomarcadores.
• Marcadores clave: Volumen del putamen y volumen del caudado (medidos por resonancia magnética volumétrica, ajustados por tamaño de la cabeza).
• Etapa 2: Se inicia con la presentación de signos y síntomas clínicos definidos, que pueden incluir manifestaciones cognitivas o motoras.
• Marcadores clave: Puntuación Motora Total (TMS) y Prueba de Símbolos y Dígitos (SDMT).
• Etapa 3: Comienza con un cambio en la capacidad funcional del individuo, como dificultades para realizar actividades de la vida diaria. Esta etapa se subdivide en déficits funcionales leves, moderados y graves.
• Marcadores clave: Capacidad Funcional Total (TFC) y Escala de Independencia.

Los puntos de corte para cada marcador se establecieron de forma dependiente de la edad, basándose en el 5% más extremo de la distribución de la población control. La validación interna del sistema mostró que el 87% de los patrones de progresión eran consistentes con una progresión monótona. Además, la duración y el inicio de las etapas variaron con la longitud de las repeticiones CAG, con duraciones más cortas y un inicio más temprano en individuos con mayor número de repeticiones.

Conclusión e implicaciones clínicas: un horizonte prometedor para la EH

El HD-ISS representa un avance fundamental en la comprensión y el manejo de la enfermedad de Huntington. Este sistema de clasificación, validado y basado en evidencia, se alinea con la historia natural conocida de la EH.

¿Qué implica esto para mi práctica clínica diaria?

1. Identificación temprana y precisa: El HD-ISS nos permite identificar y clasificar a los individuos en etapas mucho más tempranas de la enfermedad, incluso antes de la aparición de síntomas motores manifiestos. Esto es crucial para el asesoramiento genético y la planificación a largo plazo con los pacientes y sus familias.
2. Estandarización de la investigación: Al proporcionar definiciones estandarizadas para las poblaciones de estudio, el HD-ISS facilitará la comparación entre diferentes estudios y ensayos clínicos. Esto acelerará el desarrollo de nuevas terapias y permitirá una evaluación más precisa de su eficacia.
3. Enfoque en intervenciones preventivas: La capacidad de identificar la enfermedad en sus etapas más tempranas (Etapa 0 y 1) abre la puerta a la investigación y el desarrollo de intervenciones preventivas o modificadoras de la enfermedad. Esto podría cambiar radicalmente el pronóstico de los pacientes, permitiendo tratamientos antes de que ocurra un daño neurológico significativo.
4. Herramienta para ensayos clínicos: El HD-ISS servirá como una base sólida para las estrategias regulatorias y la orientación en el desarrollo de fármacos para la EH. Para la práctica, esto significa que los pacientes podrían ser elegibles para ensayos clínicos basados en biomarcadores, no solo en síntomas manifiestos, ampliando las opciones de tratamiento experimental.
5. Monitoreo objetivo de la progresión: La inclusión de biomarcadores objetivos y pruebas neuropsicológicas y funcionales estandarizadas permite un monitoreo más preciso de la progresión de la enfermedad en cada paciente. Esto puede guiar las decisiones clínicas y la evaluación de la respuesta a las terapias.

Este nuevo sistema nos invita a una perspectiva entusiasta y curiosa sobre el futuro de la EH. Si bien aún se necesita investigación adicional, especialmente en relación con los alelos de baja penetrancia y la correspondencia con sistemas de estadificación existentes, el HD-ISS es un paso gigante hacia una medicina más personalizada y preventiva en la Enfermedad de Huntington. La posibilidad de intervenir antes de que la enfermedad se manifieste plenamente es un horizonte emocionante que promete transformar la vida de nuestros pacientes.